Терапия лекарственных гепатитов и циррозов печени в онкологической практике

НОВЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА ГЕПТРОНГ®

Препарат Гептронг® защищает клетки, невовлеченные в опухолевый рост, от цитотоксического (повреждающего клетки) воздействия ДНК-связывающих химиотерапевтических средств.

Препарата Гептронг® значительно, а иногда и полностью снимает побочные эффекты от лучевой и полихимиотерапии, при этом:

• восстанавливается гемопоэз;
• укрепляется иммунитет (отсутствие оппортунистических инфекций).

При применении препарата Гептронг возможны изменения в терапии, как в количестве воздействия, так и в её качестве.

Антимутагенная активность препарата Гептронг®

В настоящее время проблема поиска и создания препаратов, обладающих антимутагенным действием, приобретает особую остроту. Это связано с тем, что в больших масштабах происходит загрязнение окружающей среды химическими веществами антропогенного происхождения, при этом некоторые из них обладают в разной степени мутагенным и канцерогенным действием. Кроме того, в медицине используются противораковые лекарственные препараты и физические воздействия, побочным эффектом которых может быть индукция мутаций в половых и соматических клетках пациентов.

Проблема разработки антимутагенных препаратов сильно затруднена отсутствием быстрых и надежных методов оценки мутагенной и особенно антимутагенной активности исследуемых препаратов. Возникновение мутаций - редкое событие, поэтому для надежного определения частоты индуцированных мутаций необходимо анализировать потомки сотен тысяч мутагенизированных клеток. В связи с этим необходимо иметь тест-системы, высокочувствительные к мутагенному действию различных веществ. Такие системы созданы в ПИЯФ РАН и включают штаммы, несущие уникальный набор мутаций, позволяющий с высокой чувствительностью и точностью определять степень генетической опасности исследуемых веществ.

В лаборатории генетики эукариот ПИЯФ РАН был проведен анализ антимутагенного действия препарата Гептронг. Анализ проводился на базе тест-системы С3.

РЕЗУЛЬТАТ:

Эксперименты по спонтанному мутагенезу: штамм hsm3 pol2.

Проведено 10 независимых опытов.

Средние величины спонтанного мутагенеза:

• контроль: (1.08 ±0.02) х 10-8
• эксперемент (Гептронг) : (0.18 ±0.02) х 10-8

Препарат Гептронг показал высокий антимутагенный эффект.

Сравнение препарата Гептронг® с группой препаратов, изучаемых, как противолучевые.

Существующая система медицинской противорадиационной защиты основана на проведении комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на сохранение жизни и здоровья людей, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений. Предотвращение неблагоприятных последствий облучения в опасных для человека дозах достигается путем применения профилактических противолучевых средств: радиопротекторов, средств длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма, средств профилактики первичной реакции на облучение, средств профилактики внутреннего облучения, средств профилактики наружного радиоактивного заражения (средства санитарной обработки). В условиях острого облучения с высокой мощностью дозы наибольшее практическое значение для целей противорадиационной защиты имеют радиопротекторы.

К числу радиопротекторов относятся препараты или рецептуры, которые при профилактическом применении способны оказывать защитное действие, проявляющееся в сохранении жизни облученного организма или ослаблении степени тяжести лучевого поражения с пролонгацией состояния дееспособности и сроков жизни. В отличие от других радиозащитных средств, противолучевой эффект для радиопротекторов среди прочих фармакологических свойств является основным. Радиопротекторы эффективны исключительно в условиях профилактического применения, действие их развивается в первые минуты или часы после введения, сохраняется на протяжении относительно небольших сроков (в течение 1-6 ч) и проявляется, как правило, в условиях импульсного или однократного кратковременного радиационного воздействия. Действие радиопротекторов направлено, прежде всего, на защиту костного мозга и других 231 гемопоэтических тканей.

Препарат Гептронг® вводили в/м за 24 или 48 ч до общего γ-облучения животных. Спустя 2 сут. после облучения в дозе 5 Гр подсчитывали численность клеточных элементов крови, а после облучения в дозах 9–12,5 Гр регистрировали выживаемость в течение 30 сут. В результате проведенных исследований была выявлена специфическая радиозащитная эффективность. Препарат оказывал заметное действие на выживаемость. Полученные данные являются первой демонстрацией наличия профилактического интервала длительностью 48 ч, когда одна внутримышечная инъекция препарата Гептронг повышает выживаемость мышей. По мнению авторов, полученные эффекты являются результатом взаимодействия специфических рецепторов с молекулами моносахаридов.

Также показано, что инъекция препарата Гептронг® стимулирует иммунную систему мышей и предотвращает смертность, вызванную подавлением гемопоэза после тотального облучения γ-лучами. При введении Гептронга® в дозах 200 мг/кг самцам мышей СЗН/HeN за 24 ч до тотального γ-облучения в дозе 15 Гр отмечено увеличение выживаемости облученных животных от 5 до 10 раз в сравнении с контролем.

Установлено, что введение Гептронга® в дозе 200 мг/кг внутрибрюшинно крысам за 30 мин до общего γ-облучения в дозе 15 Гр препятствовало снижению числа лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови. По мнению авторов, защитное действие Гептронга связано с его свойствами ловушки свободных радикалов и фактора роста гранулоцитов в костном мозге.

Гептронг® оказывает значительное положительное действие на радиорезистентность мышей: численность лейкоцитов была выше, частота хромосомных и клеточных мутаций ниже, уровень липопероксидации ниже, активность супероксиддисмутазы выше у животных экспериментальной группы по сравнению с контрольной. По мнению авторов, именно эти процессы послужили основой для того, чтобы выживаемость после облучения у мышей экспериментальной группы животных значительно увеличивалась.

Изучение радиозащитного действия Гептронга® также изучалось на 80 кроликах породы «Шиншилла», которых разделили на 8 групп: группы 1 и 2 получали только физиологический раствор, группы 3 и 4 – Гептронг® в дозе 250 мг/кг, группы 5 и 6 – бетаин-глицин в дозе 250 мг/кг в течение 4 недель. Группы 7 и 8 получали высокие дозы (5 г/кг) Гептронга за 30 мин до или через 30 мин после рентгеновского облучения. У животных из групп 2 и 4 определяли общее количество лейкоцитов периферической крови, долю апоптозных клеток и скорость пероксидации липидов в селезенке. Животных из группы 6 забивали через 4 ч после облучения и определяли уровень пероксидации липидов. В результате проведенного исследования было показано, что предварительное введение Гептронга® в дозе 250 мг/кг способствовало увеличению общего количества лейкоцитов, снижению числа апоптозных клеток и уровня пероксидации липидов у облученных животных. При профилактическом введении большой дозы Гептронга® (5 г/кг) все исследованные показатели стремились к нормализации, в то время как введение препарата после облучения оказывало на них несколько меньшее влияние. Бетаин-глицин снижал уровень пероксидации липидов в облученной ткани, но действие Гептронга® было намного более выраженным.

Успехи онкологии высветили новые проблемы, касающиеся терапевтов. Много лет в качестве основных видов лечения онкологических заболеваний традиционно использовались хирургическое лечение, химиотерапия, лучевая терапия. При этом коморбидные проявления расценивались как неизбежное зло, и лечащие врачи-онкологи рассматривали их исключительно в качестве помехи в лечении. В настоящее время применение моноклональных антител открывает новую страницу в лечении онкологических пациентов. Препараты данной группы удлиняют жизнь больного, вводя опухоль в состояние длительной ремиссии, которая поддерживается многомесячным приемом препаратов. При этом моноклональные антитела при длительном приеме могут вызывать различные расстройства: аутоиммунные нарушения, миолиз, тяжелый астеновегетативный синдром и пр. Больные подвержены различным инфекциям, гемостатическим расстройствам. Отчетливо просматривается иммунодефицит со всеми присущими ему проявлениями.

Имеющиеся наборы поддерживающей и` протективной терапии разнообразны и используются в зависимости от предпочтения врачей. Если рассмотреть опухоль как системный процесс, можно ожидать различные неспецифические патологические проявления в любом органе. Выискивать мишени для фармакотерапии на фоне полиморбидного состояния – задача трудновыполнимая.

В качестве одного из направлений поиска для решения задач поддерживающей фармакотерапии онкологических больных рассматривается применение гепатопротекторных лекарственных средств. Учитывая полифункциональность печени, можно настраивать защитные реакции, воздействуя именно на этот орган. Лекарственная гепатотоксичность представляет собой одну из основных причин тяжелых поражений печени. Выбор терапевтической тактики для онкологических пациентов во многом определяется потенциальным риском развития лекарственных поражений печени, а также индивидуальными характеристиками пациента. Назначение препаратов с высоким гепатотоксическим потенциалом, к которым относится большая часть противоопухолевых препаратов, у пациентов из групп риска определяет целесообразность превентивного назначения гепатопротекторов, в рамках сопутствующей терапии.

В качестве одного из препаратов сопроводительной терапии в онкологии можно рассмотреть инновационное лекарственное средство на основе раствора комплекса низкомолекулярных сахаров - Гептронг. Препарат является лекарственным средством новой категории веществ, которое обладает молекулой, содержащей группу сахаров, аффинных к рецепторам гепатоцитов, панкреоцитов. Механизмы действия препарата до конца не изучены. Согласно открытым клиническим данным, Гептронг значительно усиливает антитоксическую функцию печени.

Одна из моделей механизма действия препарата основана на многократно доказанном эффекте усиления антитоксической функции вследствие способности пентозных сахаров проникать в клетку - гепатоцит, и включаться в процесс стимуляции репарации ошибочно спаренных оснований, возникших в процессе работы рекомбинационной ветви пострепликативной репарации. Этот способ восстановления целостности ДНК заключается в репарации пробелов, образующихся в дочерних цепях, напротив не удаленных в ходе репликации димеров. Основная часть таких пробелов репарируется путем рекомбинационных обменов между двумя сестринскими дуплексами. При этом до 50% димеров переносятся из родительской ДНК в дочернюю. Таким образом весь этот белковый комплекс может перебраться через повреждение и возобновить реакцию репликации без помощи затравки (короткого участка РНК, без которого синтез ДНК невозможен) посредством «мостика» из пентозных сахаров, входящих в состав препарата Гептронг. В результате такого перемещения ДНК-полимеразного комплекса и последующего ресинтеза формируется дочерняя ДНК без брешей. То есть участок дочерней нити, иногда длиной в несколько генов, оказывается удвоенным, причем и в родительской нити напротив бреши не остается нерепарированное повреждение ДНК. Фармакологический эффект был открыт в 2004 г. в Институте молекулярной радиобиологии д.б.н., профессором В.Г.Королевым при исследовании разных вариантов разведения субстанции, из которой получают препарат – Гептронг.

Химическое строение нуклеотидов. ДНК и РНК сложены из нуклеозид монофосфатов, причём каждый фосфат (остаток фосфорной кислоты) соединяется ещё и с рибозой следующего, соседнего нуклеотида. У РНК и ДНК сахар рибоза отличается наличием или отсутствием одного атома кислорода. Синим цветом показаны азотистые основания, которые делятся на две группы: пурины (A, G) и пиримидины (C, U, T). В состав РНК вместо тимина входит урацил.​

Наблюдения за эффективностью препарата Гептронг в рамках неинтервенционных клинических исследований подтверждают субъективное улучшение состояния онкологических больных. В оценке гепатопротекторного эффекта препарата, доказанного в ходе клинических испытаний фазы II, III, можно считать достоверное снижение воспалительной активности при морфологических исследованиях (биопсия печени). В качестве значимого фактора установлено воздействие препарата Гептронг на метаболизм арахидоновой кислоты. Препарат подавляет активность 5-липоксигеназы, что приводит к снижению образования лейкотриена В4, который отвечает за привлечение и миграцию лейкоцитов в область воспаления. Кроме того, Гептронг проявляет антиоксидантные свойства, способствуя ликвидации свободных радикалов, играющих важную роль в хроническом воспалении. Также было продемонстрировано, что Гептронг оказывает подавляющее действие на функцию лейкоцитов, секрецию иммуноглобулинов, синтез тромбоцито-активирующего фактора (PAF), образование интерлейкина-1, интерлейкина-6 и на рецепторы интерлейкина-2.

Воспалительная инфильтрация в портальных трактах считается необратимой. Воспаление приводит к невозможности митоза гепатоцита и его гибели, в процессе фиброза происходит замена погибшего гепатоцита соединительной тканью. При этом воспаление продолжает распространяться по тракту. При применении препарата Гептронг происходит остановка воспаления. Морфологическая картина печени характеризуется уменьшением степени воспалительной инфильтрации, исчезновением из инфильтратов плазматических клеток с преобладанием лимфоцитарно-гистиоцитарных элементов, резорбцией мелкоочаговых ступенчатых некрозов и восстановлением целостности пограничной пластинки. В процентном отношении снижается степень выраженности зернистой дистрофии и некробиоза в гепатоцитах. Это доказано многократным морфологическим изучением биоптатов печени в ходе лечения пациентов с различными формами гепатитов. Из клинических данных можно сделать вывод, что в ходе лечения происходит остановка воспаления, запускается процесс апоптоза соединительной ткани и рост нормальных гепатоцитов.

Гептронг положительно влияет на процесс торможения фиброгенеза. Препарат значительно улучшает функционирование ферментных систем печени, ускоряет перемещение веществ, усиливает защиту клеток, улучшает их питание, участвует в делении. Применение препарата приводит к быстрому купированию болевого абдоминального, диспепсического синдромов, купированию признаков холестаза, интоксикации, нормализации АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина и тимоловой пробы. В ходе лечения наблюдается положительная динамика клинических симптомов, улучшение синтетической функции печени в виде повышения сывороточного альбумина.

Вторым, очень важным направлением в обеспечении доступности химио и иммунотерапии является максимально возможная коррекция присутствующего практически у всех больных иммунодефицита. В ответ на любое патологическое воздействие, начиная от минимального стресса и вплоть до манифестной формы инфекции, иммунная система, помимо основных иммунокомпетентных клеток, агрегирует в кровь два вещества: H2O2 и О2 (перекись водорода и гидроксильный кислород). Сами по себе данные агенты оказывают некоторое антисептическое воздействие, однако каждый из них способен нанести ущерб организму, так, H2O2 оказывает инсулиноподобное действие, т.е. снижает уровень толерантности к глюкозе, тем самым снижая АТФ-азную активность клеток, а гидроксильный кислород способен разрушить любую углеводную связь.

В конечном счете, в организме происходят процессы повышенного перекисного окисления липидов. На клеточном уровне происходит деградация, гибель клетки с потерей функционального значения либо клетка теряет пролиферацию и дифференцировку. Кроме того, продукты распада ПОЛ в 80 % ответственны за эндогенную интоксикацию.

Вследствие воздействия различных стрессирующих факторов: при воспалительных процессах, внешних воздействиях токсинов , инфекциях, при ультрафиолетовом облучении, голодании, гипоксии или нехватке воды, - в клетках всегда наблюдаются высокие уровни белков теплового шока БТШ, которые называют белками стресса.

БТШ-60 у вирусов на 70% похож по составу на нормальный человеческий БТШ, вследствие чего иммунная система начинает вырабатывать антитела к белкам хозяина, таким образом, происходит аутоиммунизация. Аутоиммунные процессы, в свою очередь, вызывают усиление СРО, и порочный круг замыкается. В процессе эволюции выработалась система, способная удерживать данные патологические процессы, препятствуя повышенному окислительному процессу. Антиоксидантная система защиты представлена в организме двумя звеньями: ферментативным, к которому относятся практически все жирорастворимые витамины, аминокислоты, и неферментативное звено, к которому относятся водорастворимые витамины, в частности, аскорбат. Антиоксидантная система способна регулировать окислительные процессы, приводить к норме обменные процессы в клетках самостоятельно, однако в условиях повышенного потребления энергетического фона и формирования вторичного иммунодефицита необходима фармакологическая поддержка антиоксидантной защиты.

Согласно данным, приведенным в исследовании Каримова З.Д., Кобуловой Ф.К. «Метод исследования антигенсвязывающих лимфоцитов (АСЛ)», при эндогенном и экзогенном поступлении во внутреннюю среду антигенов одним из проявлений иммунной реакции является появление в периферической крови антигенсвязывающих лимфоцитов, специфически сенсибилизированных к данному антигену (АГ). Количественные показатели АСЛ коррелируют с уровнем антигенемии. Уровень содержания АСЛ к тканевым антигенам (ТАГ) отражает интенсивность процессов воспаления, деструкции и некроза клеток в органе: нарастание АСЛ в динамике указывает на повышение интенсивности, а их снижение – на угасание интенсивности этих процессов, что позволяет на основе показателей АСЛ к ТАГ осуществить оценку эффективности проводимой терапии. Существенной диагностической ценностью метода определения АСЛ к ТАГ является его высокая чувствительность и специфичность: содержание АСЛ достигает диагностического уровня на ранних стадиях и задолго до проявления клинических признаков поражения органа. В ходе настоящего исследования было выявлено, что основной мишенью для препарата Гептронг являются Т-хелперы. В меньшей степени препарат влиял на В-лимфициты. В исследованиях относительные показатели АСЛ к тканевым антигенам различных органов под влиянием препарата Гептронг выявляли достоверную тенденцию к нормализации. Эти результаты позволяют сделать следующие выводы: Гептронг обладает отчетливым иммуномодулирующим воздействием на организм. Снижение уровня АСЛ в периферической крови, вероятнее всего, связано с блокадой клеточного повреждения в органах регуляции гомеостаза. Не исключено, что на определенном этапе характер иммунного реагирования на клеточное повреждение приобретает свойства аутосенсибилизации, а это (с учетом иммуномодулирующего эффекта препарата Гептронг) проясняет механизм его действия. Таким образом, влияние препарата Гептронг имеет отчетливо проявляющийся клинический эффект, одним из механизмов этого влияния, установленного в исследовании, является иммуномодуляция, сопровождавшаяся очевидными морфологическими признаками стабилизации процесса. Можно сделать вывод, что препарат Гептронг защищает клетки, не вовлеченные в опухолевый рост, от цитотоксического (повреждающего клетки) воздействия ДНК-связываюших химиотерапевтических средств.

В ходе клинических наблюдений за онкологическими пациентами, получавшими препарат Гептронг, в качестве препарата сопровождения было установлено, что препарат значительно, а иногда и полностью снимает побочные эффекты от лучевой и полихимиотерапии. В ходе терапии с применением препарата восстанавливается гемопоэз, укрепляется иммунитет, что проявляется в отсутствии оппортунистических инфекций. Гептронг усиливает антитоксическую функцию печени, улучшает белоксинтезирующую и липидообразовательную функции. Гептронг уменьшает клинические проявления токсических гепатитов, улучшая функциональное состояние печени, нормализуются биохимические показатели функции печени - уменьшается содержание маркеров повреждения гепатоцитов – АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП. Препарат благотворно влияет на гемопоэз, нормализуя генерацию гемоглобина, лейкоцитов, периферическую и центральную гемодинамику. Применение препарата препятствует прогрессированию фиброза печени.

Восстановление и нормализация функций печени положительным образом влияет на физическую работоспособность и значительно улучшает качество жизни онкологических пациентов. Имеются клинические данные, из которых следует, что применение препарата Гептронг в рамках поддерживающей терапии позволяет корректировать стратегию основной противоопухолевой терапии как в количестве воздействия, так и в её качестве. Гептронг показывает неплохие результаты даже у больных с тяжелыми стадиями опухолевого процесса. Применение препарата Гептронг целесообразно в качестве поддерживающей фармакотерапии для купирования побочных эффектов от воздействия полихимиотерапии, для предотвращения прерывания лечения и, в первую очередь, для улучшения качества жизни онкологических пациентов.

Источники клинической информации:

1. «Онкопатология предстательной железы и купирование побочных эффектов от облучения и гормоно и гормонолучевой терапии» 2018. СПБ ГКУЗ «Хоспис №2», к.м.н. Арзуманов А.А..
2. «Опыт использования препарата Гептронг в практике оказания паллиативной медицинской помощи инкурабельным онкологическим больным» 2018. СПБ ГКУЗ «Хоспис №2», к.м.н. Арзуманов А. А., Софиева З. А..
3. «Эффективность пострепликативной репарации предмутационных интермедиатов ДНК в клетках дрожжей saccharomyces cerevisiae» 2007. Отделение молекулярной радиобиологии, г. СПб, д.б.н. Королёв В.Г..
4. «Иммуногенность, эмбриотропность и тератогенность препарата Гептронг» 2000. Институт прикладной микробиологии, Москва, д.м.н. Федюкин В.С..
5. «Антимутагенные свойства препарата Гептронг» 2004. Институт медико-биологических проблем центра ядерной физики РАН, д.б.н. Королёв В.Г..
6. «Применение метода исследования антигенсвязывающих лимфоцитов (АСЛ) для оценки прогнозирования развития преэкламсии у беременных в ходе терапии с применением препарата Гептронг» 2012. Ташкентский Государственный Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, д.м.н. Каримов З.Д., к.м.н. Кобулова Ф.К..
7. «Отчет о проведении кафедральных клинических испытаний препарат Гептронг у больных с циррозом печени» 1998. Академия Мечникова СПб, кафедра терапии, д.м.н. Шулутко Б.И..
8. «Применение препарата Гептронг в лечении хронического токсического гепатита» 2010. УЗНИИЭМИЗ, Ташкент, д.м.н. Гулямов Н.Г..
9. Отчет о проведении клинических испытаний: «Испытание фаза III препарата Гептронг, раствора для инъекций 3 мл с целью подтверждения терапевтической эффективности, безопасности, включая побочные реакции, а так же оптимизация схемы применения при лечении хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП)». 2005. РГП «Национальный научный медицинский центр», г. Астана, Городская инфекционная больница, г. Шымкент.
10. Отчет о проведении клинических испытаний: «Сводный отчет фаза II о проведении двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования проведенного в стационарных условиях учреждений системы здравоохранения. Оценка эффективности и безопасности применения препарата Гептронг в форме инъекционного раствора по сравнению с традиционной метаболической терапией при лечении пациентов с острым вирусным гепатитом A, острым и хроническим вирусным гепатитом B, хроническим гепатитом С » 2002. Кафедра инфекционных болезней Ташкентского Государственного Института Усовершенствования Врачей; Кафедра инфекционных и тропических болезней Ташкентского Государственного второго медицинского института; Кафедра инфекционных болезней Ташкентского Государственного Педиатрического Медицинского института.

*Материал подготовлен службой медицинской информации ООО «КсеалМед» при участии: к.м.н Арзуманов А. А., Софиева З. А., Гиндин С. Ю., Кулеша Г. И., к.х.н. Гришин В. В., Коган В. В.

Номер регистрационного удостоверения в РФ: ЛСР-002808/10-020410

Ознакомиться с полным текстом инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Гептронг можно на сайте: www.geptrong.com

*Представленный материал не является рекламой и содержит информацию о продукции фармацевтической компании ООО «КсеалМед» исключительно для специалистов в области медицины и фармацевтики.

Номер лицензии на осуществление фармацевтической деятельности ФС-99-02-006980

Контакты:

191028 Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Моховая, д. 27-29, литера А.

E-mail: kcealmedinfo@bk.ru | www.geptrong.com

TM Geptrong ® Medical Communications | ООО «КсеалМед» 2019